在生物體系中，蛋白質(zhì)通過折疊成特定的三維結(jié)構(gòu)發(fā)揮功能。這種折疊過程可能受到不同因素的影響，如配體結(jié)合、聚合狀態(tài)等。充分理解蛋白質(zhì)折疊過程對于藥物分子設(shè)計、蛋白質(zhì)突變所導(dǎo)致致病機理的預(yù)測、深入了解細(xì)胞功能以及進(jìn)化都至關(guān)重要。大規(guī)模計算機模擬有潛力從原子水平捕捉整個蛋白系統(tǒng)的動態(tài)過程，但是對于現(xiàn)在的計算條件而言，要達(dá)到生物相關(guān)的時間模擬尺度仍是一個非常大的挑戰(zhàn)。

     近年來，馬爾科夫狀態(tài)模型（Markov State Model，MSM）方法在蛋白質(zhì)折疊研究方面得到了廣泛應(yīng)用。馬爾科夫模型方法的優(yōu)勢在于它能夠從很多短的模擬中獲取長時動力學(xué)特征，可以不需要事先定義反應(yīng)坐標(biāo)，從而避免了對整個動力學(xué)性質(zhì)的簡化或者偏差。中國科學(xué)院上海藥物研究所蔣華良課題組發(fā)展了基于統(tǒng)計分析的自適應(yīng)取樣方法，通過把這些短的、局部有交叉的軌跡聯(lián)系起來，構(gòu)建一個蛋白構(gòu)象轉(zhuǎn)換的全局模型。該方法可以有效地提高所建模型的效率和精確度。與傳統(tǒng)方法相比，這種馬爾科夫方法較好地解決了充分動力學(xué)模擬采樣的難點，適合研究和構(gòu)建復(fù)雜生物大分子構(gòu)象轉(zhuǎn)變過程，可以揭示結(jié)構(gòu)功能關(guān)系中的關(guān)鍵構(gòu)象，也為藥物設(shè)計提供關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。

      同時，蔣華良課題組以RfaH-CTD的蛋白質(zhì)重新折疊過程為研究對象，利用自適應(yīng)性采樣方法指導(dǎo)分子動力學(xué)模擬取樣，共模擬了1334條軌跡、模擬時長為200微秒，并基于所得到的模擬軌跡構(gòu)建了馬爾科夫狀態(tài)模型。該模型很好地解釋了RfaH-CTD的全α構(gòu)象到全β構(gòu)象的轉(zhuǎn)變機理，包括折疊路徑、二級結(jié)構(gòu)形成順序及折疊時間預(yù)測等，同時預(yù)測了構(gòu)象轉(zhuǎn)化通路中重要的過渡態(tài)構(gòu)象。

      該研究發(fā)展的蛋白折疊計算模擬方法在實現(xiàn)長時間分子動力學(xué)模擬的基礎(chǔ)上，提供了詳細(xì)全面的構(gòu)象轉(zhuǎn)變途徑。這些構(gòu)象轉(zhuǎn)變途徑的發(fā)現(xiàn)不但有助于蛋白折疊分子機制解釋，同時所給出的重要過渡態(tài)構(gòu)象可能有助于發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)蛋白的小分子變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。

      相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Journal of Chemical Theory and Computation 雜志上，通訊作者為蔣華良研究員和鄭明月副研究員。該研究得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委等的資助，也獲得了中科院計算機網(wǎng)絡(luò)信息中心、深騰超級計算中心在計算資源上的支持。